《麻豆苏小小与房东》秉持着“损友”原则厮混多年的青梅竹马卢嘉嘉（李婷婷饰）和年孟宇（刘芮麟饰）在高中毕业后一起去上海读医科大学。年孟宇凭借自己的经济头脑和家庭关系开始在校创业，财迷卢嘉嘉则为给异地初恋男友买手机变身年孟宇“御用会计”顺便兼职“拾荒”。之后卢嘉嘉认清感情决定分手，年孟宇却被学校的古典美女孙晓慧（肖雨饰）吸引。孙晓慧作为情场高手玩弄年孟宇于股掌，在卢嘉嘉的帮助下才认清真相。此时，卢嘉嘉的代课学长姜枫喜欢上卢嘉嘉，年孟宇也渐渐意识到自己对卢嘉嘉的感情。非典的意外到来让三人开启同居生活，姜枫向卢嘉嘉表白却被拒绝。