《72种45分钟扦插方式》时间指向2015年，林萧（杨幂 饰）和陆烧（陈学冬 饰）在焰火盛放的外滩拥吻这则花边新闻直接影响M.E.的经营，叶传萍（王琳 饰）强势入主，宫洺（锦荣 饰）形同傀儡，他对林萧的情感不易察觉，同时似乎也没有注意到南湘（郭碧婷 饰）的脉脉含情。叶传萍盛气凌人，质问顾里（郭采洁 饰）盛古亏空四个亿的情况，却始终没有攻破顾里的防线。与此同时，深陷财务危机的顾里被诊断患有子宫癌，精神和肉体的打击让这个倔强的女孩濒临崩溃。走入社会，进入职场，林萧、顾里、南湘、唐宛如（谢依霖 饰）、顾准（任言恺 饰）、Neil（李贤宰 饰）等好朋友被卷入充满尔虞我诈的漩涡之中，她们的友情和爱情也将承受前所未有的考验…